Природа мутаций

Спасибо, теперь наконец понял. Прошу прощения за бестолковость, но я никак не могу привыкнуть брать поправку на народное представление о мутации как об исключительном событии, происходящем только под действием какого-то экзотического внешнего агента (радиации или химического мутагена). На самом деле искусственные мутагены - это просто удобный лабораторный инструмент, позволяющий резко увеличить "выход" мутантов. Большинство природных мутаций - это ошибки репликации, т. е. "опечатки" при копировании ДНК. (Что никак не отменяет сказанного о квантовом характере феномена: активный центр ДНК-полимеразы - это все те же несколько атомов.) Происходят они не под действием каких-либо внешних факторов (хотя последние могут, конечно, влиять на процесс), а просто потому, что никакая реальная система (а уж тем более - квантовая :-)) не может работать с абсолютной надежностью. Она и так недостижимо высока для человеческих технических систем: примерно 1 "опечатка" на 100 000 000 "букв" (правда, это после "чтения корректором" - ферментом-репаразой, исправляющим большую часть ошибок). Но поскольку наш (к примеру) геном - это 3,2 миллиарда этих самых "букв", считайте, что у каждого из нас есть десятка три новеньких, собственных, не унаследованных от предков мутаций. (Правда, бОльшая часть их приходится на молчащие участки; мутацией в каком-либо структурном гене может похвастаться примерно один из четырех-пяти человек.)

(Нота-бене: именно об ошибках репликации и пишет Ю. В. Чайковский, указывая на странный факт существования мутантных форм ДНК-полимеразы, надежность которых в разы выше, чем у нормального фермента, и спрашивая, почему клетка пользуется заведомо не самым надежным инструментом? Он, правда, ничего не пишет о скорости работы этих мутантных форм - обычно скорость и точность обратно пропорциональны друг другу.)

Что до химических мутагенов, то в этой роли в природе выступают, конечно, не формальдегид с акридином (их я назвал потому, что первый - исторически один из первых открытых мутагенов и к тому же рекордно низкомолекулярный; второй - один из самых мощных), а в основном так называемые "активные формы кислорода": атомарный кислород, гидроксил-радикал НОО, перекиси и т. д. Вся эта дрянь живет, естественно, крайне недолго (именно в силу своей высочайшей химической активности), поэтому использовать ее в лабораториях неудобно, но в клетке она всегда есть, поскольку в избытке образуется в митохондриях как побочный продукт их нормальной работы. Конечно, ДНК от нее отделена четырьмя слоями мембраны (две митохондриальных и две ядерных) и цитоплазмой, дополнительно закрыта хроматиновыми белками и вообще всячески защищена (в половых клетках - особенно, а нас интересуют мутации только в них). Но все же вероятность встречи молекулы ДНК с каким-нибудь пероксид-радикалом в природе несопоставимо выше, чем с молекулой формальдегида или гамма-квантом. Хромосомные мутации (разрывы, перевороты, слипания, потери кусков) - это уж точно не ошибки реплкации.

Ну и о совсем уж внешних мутагенных факторах. Старое доброе ультрафиолетовое излучение достигает живых организмов и помимо озоновой дыры (что позволяет нам, например, загорать, причем отнюдь не в Антарктиде и не в Якутии, где эти дыры локализуются). Правда, для таких больших и непрозрачных существ, как мы, это малоактуально в качестве мутагена (даже если, извините, нарочно подставить солнышку гениталии, вряд ли хоть один ультрафиолетовый квант проникнет до сперматогенного эпителия, не говоря уж о яйцеклетках). Так что слону можно смело ночевать под любой озоновой дырой: максимум, чем он рискует - это рак кожи (хотя раньше помрет от воспаления легких :-)). Но для каких-нибудь коловраток или цветочной пыльцы, не говоря уж о бактериях - очень даже мутаген.

Насчет Эйнштейна и "врешь-ты-все-Гейзенберга" - честное слово, я не имел в виду ничего обидного. Я только хотел указать на тот факт, что обсуждаемое представление о случайности в квантовой механике - это не моя личная интерпретация и даже не личная интерпретация Гейзенберга, а принятый и устоявшийся мейнстрим. Видимо, эта интерпретация достаточно непротиворечива - судя по тому, что столь настойчивые усилия такого гиганта, как Эйнштейн, найти в ней изъяны, не привели ни к чему. Но лично я не чувствую себя компетентным защищать (или опровергать) ее и робко прячусь за спинами титанов.

Прогресс биологической науки

В качестве эпиграфа - цитатка из Виталия Луговского, культового персонажа
русской научной блогосферы:

"…он посмел вякнуть, что ЛЕПТОННЫЙ заряд зависит от выбора системы
отсчёта! Если за это не убивать - то за что тогда вообще убивать?"

Уважаемый Яков!

Не хотелось бы, чтобы все, что я скажу дальше, было воспринято как некое оправдание или хуже того - отрицание высказанного Вами. Мол, я лучше знаю, что на самом деле я - белый и пушистый, а ежели кому кажется, что я брутален, так это только свидетельство неадекватности его восприятия… и т. д. Это было бы глупо, со стороны всегда виднее.

Поэтому начну сразу с конфликта:

Философы вроде НП говорят - все, что вы знаете - мало и несущественно. Раз вы чего-то не знаете <…> вы не знаете ничего, и поэтому мир непознаваем.
Вот именно с этим тезисом (независимо от того, разделяет его на самом деле НП или нет) я не согласен принципиально и категорически. Разумеется, мы знаем не все. Скорее всего, мы знаем ничтожную часть того, что в принципе можно узнать. Но то, что мы знаем, - мы ЗНАЕМ.

Обращаясь к прекрасной метафоре - ведру, которым пытаются вычерпать океан (не поверите, но всего чуть больше полугода назад я воочию наблюдал именно такое занятие и даже по мере сил содействовал ему!), могу сказать: да, мы сознаем несоизмеримость нашего ведра с океаном. Мы понимаем к тому же, что разглядывание содержимого ведра не дает нам представления о том, как все это соединяется и взаимодействует там, в океане. Мы догадываемся даже, что в океане есть много такого, что никогда не попадет в наше ведерко, - например, киты или цунами. Но при всем при этом мы точно знаем: все, что нашлось в ведерке, существует и в океане. И потому в любых соображениях насчет того, как может быть устроен океан, должно найтись место содержимому нашего ведерка. По крайней мере, они не должны прямо отрицать существование чего бы то ни было, что оказалось в ведре.

И поэтому меня поражает смелость, с которой мои уважаемые оппоненты просто отмахиваются от данных и понятий науки (отнюдь не одной лишь биологии) - достоверных, проверенных, фундаментальных. Случайность? А нету никакой случайности, это слово придумали, чтобы не искать истинные причины. Не нашли ни единого примера направленных мутаций? Значит, плохо или не там искали: мы точно знаем, что они существуют, не могут не существовать. И т. д.

Упаси бог - я вовсе не хочу сказать, что сколь угодно солидная и обоснованная научная теория или даже (страшно вымолвить!) экспериментальный факт не могут быть подвергнуты сомнению. Но сомнению же, а не отметанию с порога ввиду несовместимости с неким умозрительным построением - непонятно на чем основанным, но нравящимся тому или иному любителю философии! Если у него есть право усомниться в любой теории и любом факте, то и я оставляю за собой право не принимать на веру предлагаемую игру ума и даже не соглашаться с тем, что она равноправна добытому великими трудами кусочку достоверного знания.

Да, философ (и вообще любой человек с "внешней" по отношению к науке или даже к данной конкретной дисциплине позицией) имеет право на наивность. Более того - тем-то его позиция и ценна. Я уже говорил, что принципиальное отличие научного знания от всякого иного состоит в необходимости постоянно отвечать на вопрос "а откуда вы знаете то, что, как вы думаете, вы знаете?". Внешний вопрошатель отличается от рефлектирующего ученого, в частности, тем, что ему могут быть видны неявные посылки и допущения, которые почти невозможно заметить "изнутри" науки. Охотно признаюсь: вопросы и аргументы членов ОФИР неоднократно заставляли меня (заметим - человека, который сам занимает позицию скорее вне науки) увидеть проблему там, где до обсуждения мне виделось сплошное ровное и гладкое место. За что я искренне благодарен моим оппонентам.

Кроме того, по моему глубокому убеждению, любой сколь угодно специальной и профессиональной области человеческой активности необходим контекст, включенность в какую-то более общую деятельность. Знаменитая фраза "война - дело слишком серьезное, чтобы полностью доверить его военным" справедлива на самом деле для любой профессиональной касты и любого действительно серьезного занятия. Может быть, я неправ, но мне кажется, что замыкание в кругу посвященных никогда и никому не приносило пользы. Причем открытость вовне возможна только в режиме диалога, а не однонаправленного инструктажа или проповеди.

Всё так. И тем не менее я бы все-таки предложил сообществу взять за правило по возможности воздерживаться от категорических утверждений - хотя бы в тех областях, неискушенность в которых сознает сам говорящий. Со своей стороны обязуюсь никогда не применять "кувалду" к ВОПРОСАМ и ПРЕДПОЛОЖЕНИЯМ - сколь угодно наивным или кажущимся мне таковыми. Однако не могу обещать, что всегда сумею удержаться от искушения проверить на прочность категоричные УТВЕРЖДЕНИЯ.

Ну и как всегда - несколько частных моментов.

Что же сложнее - одна клетка или весь организм?
Хороший вопрос! Интуитивно понятно, что организм - сложнее, но тогда откуда эта сложность всякий раз столь неотвратимо берется? Один раз эта проблема уже завела эмбриологию в классический теоретический тупик. В общем, это вполне достойный сюжет для отдельного разговора.

Известно, что в геноме организма очень много "лишнего" материала, то ли не являщегося генами, то ли являющегося "спящими" генами, не участвующими непосредственно в формировании фенотипа. Такого материала там чуть ли не 80-90%. Для чего они там?. Чтобы никто не упрекнул меня в непоследовательности, я со всей решительностью отвечаю "Пока не знаю…" Но я не биолог… и м.б. безнадежно отстал от современных достижений этой науки.
Увы, увы… Во-первых, "лишней" ДНК в наших геномах даже еще больше. Я уже писал, что общий объем нашего генома - 3,2 млрд пар нуклеотидов. Этого хватило бы на 3… ну по крайней мере на 2 МИЛЛИОНА нормальных структурных (т. е. кодирующих конкретные белки) генов. А их там реально раз в сто меньше: 22 - 23 тысячи. Ну понятно, что много места занимают узнающие и регуляторные участки, кое-что приходится на повторы (если какого-то белка нужно очень много все время, то его ген может присутствовать в геноме в нескольких экземплярах, их число иногда доходит до сотен), что-то давно утратило надобность или вообще попало случайно, с залетным вирусом, но хранится "на всякий случай"… Но можно ли этими простыми соображениями объяснить смысл 99% нашей генетической информации - биологи не знают точно так же, как и Вы. Нет не только каких бы то ни было расчетов - нет даже сколько-нибудь непотолочных оценок.

Макроизменение в структуре генома обрекает его носителя на бесплодие, т.к. ему нет пары, если, конечно, не предположить, что такое же макроизменение, и так крайне маловероятное, произошло на этапе зачатия у его (ее) близкой подружки (дружка)…. Ну, это уж вы, г-да эволюционисты, извините…
Ну да, Вы привели классический аргумент против классического же сальтационизма в духе незабвенных "перспективных монстров" Гольдшмидта. Если же предполагать, что даже очень крупные изменения совершаются "по винтику, по кирпичику", и помнить, что даже самые стремительные эволюционные скачки - это как минимум многие сотни (а чаще тысячи и десятки тысяч) поколений, то эта трудность снимается. Как бы. Потому что есть, например, простой вопрос: как возникло столь ошеломляющее разнообразие хромосомных наборов - в том числе у видов, начисто лишенных всех форм неполового размножения? С одной стороны, известно, что почти любая крупная хромосомная перестройка (разделение одной хромосомы надвое, слипание двух в одну, переход крупного куска одной хромосомы в состав другой, даже простой переворот куска "задом наперед" в рамках одной хромосомы) обрекает несущий ее мутантный организм если не на смерть на ранних этапах развития (что тоже не редкость), то уж как минимум на бесплодие. С другой - столь же достоверно известно, что даже у явно близких видов, совсем недавно произошедших от общего предка (человек и шимпанзе, лошадь и осел и т. д.), видовое число хромосом может быть разным. Отличия в числе хромосом были обнаружены у двух островных популяций черной крысы, завезенных на свои острова уже в более-менее историческое время и внешне (да и экологически) не отличающихся от типичных представителей вида. С третьей - число хромосом есть величина дискретная, так что представить его постепенное изменение, скажем, с 36 до 38 трудновато. Как же возникают такие изменения?

Как видите, я не скрываю трудностей эволюционной теории :-). Проблема в том, что тут противоречие обнаруживается не между теорией и фактом, а между разными группами фактов.

Вообще, эволюцию генома, мне кажется, надо изучать отдельно. Ввести понятие филогенетического расстояния между геномами и таксоны определять на основе этого понятия…. М.б. это и делается.
И еще как делается-то! Сейчас это одно из самых модных направлений. Беда в том, что если темпы эволюции неравномерны (а мы знаем, что они крайне неравномерны), мы совершенно не можем сказать, какова эволюционная "цена" того или иного количественного различия двух сравниваемых геномов. Это можно пояснить таким примером: из какого-нибудь райцентра с аэродромом в Якутии может оказаться легче и быстрее добраться до Москвы, чем до села в том же районе, до которого всего верст 50 - но без дорог, по тайге, через хребет, если реки не разольются. И потому простое сравнение расстояний ничего нам не даст. Поэтому обычно гг. молекулярные систематики стараются брать для сравнения не весь геном, а "нейтральные" замены - предполагается, что темп их накоплений более-менее постоянен. Но, во-первых, это тоже не очевидно, во-вторых, "нейтральность" надо всякий раз доказывать. Если хотите узнать об этом из первых рук, пригласите на ОФИР Гельфанда-младшего - он большой энтузиаст этого подхода и охотно рассказывает о нем внешней аудитории.

Напоследок еще несколько замечаний. Ученый мир не любит публично говорить о своих проблемах. Во внешний мир он кричит - мы все знаем, все умеем.
Воля Ваша - я таких ученых не видал. В лучшем случае они любят похвастаться новой игрушкой - тем, чего еще недавно не умели, а тут вот научились. Но гораздо чаще от них приходится слышать что-нибудь вроде "господи, мы только теперь начинаем понимать, как многого мы тут не понимаем!". Только за последние несколько лет такое мне приходилось слышать про морские экосистемы, про организацию работы генома, про сопряжение микро- и макроэволюции (я об этом писал в одном из писем), про роль вирусов (и шире - различных бродячих генов) в функционировании и эволюции живого, про механизмы переработки информации в мозгу, про механизм старения, про проблему происхождения жизни… И это только в биологии.

На мой взгляд, позиция "наука все знает, все умеет!" куда более характерна для нашего брата - популяризатора. Но тут уж ничего не поделаешь: можно этот мессидж дозировать и разбавлять чем-то более трезвым, но совсем от него отказаться невозможно - работа такая :-).

03.2009 г.